先天型肾病综合征
引言—先天性肾病综合征(congenitalnephroticsyndrome,CNS)这一术语是指在出生时即存在或出生后最初3个月内发生的肾病综合征。较晚发生的(即发生于3个月到1岁之间)的肾病综合征称为婴儿性肾病综合征。这些患儿大多数具有该肾脏疾病的遗传学基础且结局较差。肾小球病变的精确诊断基于临床、实验室及组织学标准。
先天性和婴儿性肾病综合征的病因将将在此讨论。
病因—一项回顾性研究纳入了89例来自中欧和土耳其(来自于80个家庭)的于出生后第1年因肾病综合征而就诊的儿童，全部病例的2/3以及在出生后最初3个月发病的病例中多达85%的病例可用下列4种基因的突变来解释：
●NPHS1基因编码nephrin蛋白(足细胞裂孔隔膜的关键组分)，NPHS1基因突变导致芬兰型先天性肾病综合征(congenitalnephroticsyndromeoftheFinnishtype,CNF)。(参见下文‘芬兰型先天性肾病综合征’)
●NPHS2编码podocin蛋白(一种在裂孔隔膜与nephrin相互作用的蛋白质)，NPHS2基因突变导致家族性局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)。(参见下文‘先天性肾病综合征和NPHS2突变’)
●WT1编码转录抑癌因子(一种参与了肾脏和性腺发育的蛋白质)，WT1基因突变导致Denys-Drash综合征。(参见下文‘弥漫性系膜硬化与Drash综合征’)
●LAMB2编码层粘连蛋白β2(一种肾小球基底膜的组分)，LAMB2基因突变导致Pierson综合征。(参见下文‘Pierson综合征’)
NPHS2和NPHS1是最常见的致病基因，约占所有病例的95%。
28例有病因性基因突变的患者使用糖皮质激素治疗均无效。
除了上述基因缺陷以外，PLCE1基因(编码磷脂酶Cε)突变导致早发性孤立性弥漫性系膜硬化。(参见下文‘弥漫性系膜硬化’)
非遗传学病因常是继发性的和可能可治愈的疾病，包括感染(如，梅毒或弓形虫病诱发的CNS(表1))和毒素(如，汞暴露)。(参见下文‘感染性病因’和‘其他原因’)
芬兰型先天性肾病综合征—CNF在芬兰最常见，初始研究显示其发病率为1.2/10,例出生。
随着产前筛查的开展，其发病率已降至0.9/10,例出生。CNF在全世界范围内不同族群中也有报道
。
CNF作为常染色体隐性性状遗传，两种性别受累概率均等。杂合个体没有该病的表现。
病理学—对疾病病程早期获取的肾活检样本进行的光学显微镜检查显示出肾小球有轻度系膜细胞增多和系膜基质增多。免疫荧光法检查未发现免疫沉积物。随着时间的推移，系膜基质增多并伴进行性肾小球硬化。
CNF中肾小管间质改变也十分显著。最显著的特征是近端小管不规则的微囊性扩张(图片1)，但是这种改变并不具有特异性，而且并非见于所有患者。病程的晚些时候会发生间质纤维化、淋巴细胞和浆细胞浸润、肾小管萎缩及肾小球周围纤维化，这些改变与肾小球硬化平行地发生。
发病机制—有人提出CNF中蛋白尿是由肾小球毛细血管滤过结构的遗传错误导致的。随后在芬兰和非芬兰家族中该异常基因被定位于19号染色体长臂。
CNF中的缺陷基因已被克隆并被命名为NPHS1。该基因编码一种名为nephrin的跨膜蛋白，该蛋白是细胞粘附分子免疫球蛋白家族中的成员，由Src家族激酶磷酸化。nephrin特异性地分布于肾小球足细胞裂孔隔膜；这就解释了存在突变nephrin蛋白质的CNF患者
以及nephrin基因破坏的小鼠缺乏裂孔隔膜和足突的原因。
在最初的报道中，研究者发现该基因有4种不同突变在受累的芬兰家庭中与疾病一同发生分离(segregation)。然而，两种最常见的突变，即Fin-major突变(ntdelCT)和Fin-minor突变(RX)，占所有受累芬兰患者的将近90%，并且与严重早发型疾病相关
另一项研究在欧洲和北美其他地区的患者中发现了nephrin基因的32种新突变，但7例受累个体未发现异常(包括5’侧翼区)。这些患者可能在启动子的其他位置或在内含子区域存在基因突变，或者在编码另一种与nephrin相互作用的蛋白质的基因中存在突变。(参见“局灶节段性肾小球硬化的流行病学、分类和发病机制”)
一项纳入了2例严重程度较轻的CNF(即，蛋白尿和缓解交替)同胞病例报吿显示，这两例儿童为2个新的非保守错义突变的复合杂合子。肾活检样本的额外检查证明有nephrin表达，但其功能是下降的。
临床特征—大多数CNF婴儿为早产儿(35-38周)，相对胎龄而言出生体重偏低。胎盘增大，超过出生总体重的25%。胎儿窘迫常见，颅缝因延迟骨化而较宽。婴儿通常鼻小，耳位低。髋部、膝部和肘部的屈曲畸形被认为是继发于大的胎盘。
半数病例在出生时即存在或出生后第1周便出现水肿。伴显著腹水的严重肾病综合征几乎总是出现于生后3个月之前。在疾病病程早期蛋白尿是高度选择性的，且血尿不常见，这反映了肾小球缺乏炎症。尿蛋白丢失伴随着显著的低白蛋白血症和严重的低丙球蛋白血症(部分是由于随疾病进展而出现选择性丢失)。这些改变导致受累婴儿营养状况和身高增长较差，受累婴儿高度易感细菌感染(腹膜炎、呼吸道感染)以及血栓栓塞并发症(由于肾病综合征的严重性)。由于甲状腺素结合蛋白的经尿丢失，甲状腺功能减退也较常见。(参见“肾病综合征的肾静脉血栓形成和高凝状态”)
血尿素氮和肌酐浓度最初是正常的。肾脏超声显示肾脏增大、回声增强，无正常皮髓质分界。
终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)通常出现于3-8岁。但是，若干项研究报道，一些NPHS1突变与20岁后发生的ESRD相关。例如，据一项来自新西兰的病例系列研究报道，CNF的毛利儿童使用内科治疗(包括吲哚美辛和血管紧张素转换酶抑制剂)有较长的肾脏存活期。遗传学评估在所有受累的毛利儿童中发现了一个共同的始祖突变，即密码子第位的一个错义突变。
治疗—CNF中的肾病综合征几乎总是对糖皮质激素和免疫抑制剂抵抗，因为该病不是免疫性疾病。此外，由于患者已对感染高度易感，这些药物可能是有害的。例如，一项纳入21例CNF婴儿的回顾性研究中，平均随访1年发现了63次证实的和62次疑似的脓毒症。
标准保守性治疗包括每日或每隔1日白蛋白输注、丙种球蛋白补充、采用高蛋白低盐膳食的营养、维生素和甲状腺素的补充，以及预防感染和血栓性并发症。通过喂食管或肠外营养的方式给予膳食。
然而，间发性并发症的发生率仍然很高，生长和发育通常出现迟滞。因此，一些患者可能需要在进展为肾衰竭之前进行双肾切除以防止继续丢失大量蛋白质。
据报道，有3例儿童也许可采取内科治疗来替代肾切除术。血管紧张素转换酶抑制剂联合吲哚美辛(这两种药物均可降低肾小球内压)的治疗使得蛋白质排泄明显降低并使营养状况和生长情况获得显著改善。
如果进行肾切除术，则提供透析直至患者体重达到8-9kg，这个时期可考虑进行肾移植。
移植肾可发生肾病综合征。一项病例系列研究纳入了共接受77次肾移植的65例患者，共接受19次移植的13例患者发生了23次复发性肾病综合征。所有13例受累患者均有Fin-major/Fin-major基因型，该基因型与nephrin缺失相关。11例受检患者中有8例患者存在循环抗nephrin抗体。疾病复发与移植肾丢失相关。血浆置换联合环磷酰胺和抗CD20抗体已被成功用于治疗抗nephrin抗体所致的肾病复发。
产前诊断—CNF在胎儿生命早期即变得明显，始于胎龄15-16周。初始症状是胎儿蛋白尿，可导致羊水甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)浓度增加至10倍以上。可观察到母体血浆AFP出现平行但是不太重要的增加。这些改变不具有特异性，但它们能允许高风险家庭进行CNF的产前诊断，这些家庭可能考虑终止妊娠。
然而，假阳性结果确实有发生，常导致健康胎儿的流产。在一项研究中，因羊水AFP水平增高而终止的21例妊娠中，DNA测序显示仅12例胎儿为nephrin基因纯合突变。剩余9例为杂合携带者，因此将不会发生CNF。两组胎儿肾脏具有类似的足细胞足突和裂孔减少。
遗传连锁和单倍型分析在能提供丰富遗传信息的家庭中可能会降低出现假阳性结果的风险。已识别出4种主要单倍型，涵盖了芬兰90%的CNF等位基因，使得检测结果的准确度高达95%。商业检测也可用于检测NPHS1突变。
先天性肾病综合征和NPHS2突变—NPHS2编码整合膜蛋白podocin，该蛋白只表达于肾小球足细胞，NPHS2是常染色体隐性遗传的家族性FSGS的致病基因。少数有CNS典型临床特征的患者被发现不存在NPHS1突变：
●一项研究发现5例这类患者中有2例存在NPHS2纯合突变。
●另一项报道证实了这些发现，该报道发现11例最初表现为CNS的患者中存在2个隐性NPHS2突变。
●一项纳入来自日本的13例无亲缘关系患者的研究中，报道了额外2例病例存在NPHS2(但不是NPHS1)突变方面的类似发现。
一些患者同时具有NPHS1和NPHS2突变，从而导致三等位基因异常(一个基因的纯合突变加另一个基因的杂合突变)。这些发现证明了CNS的遗传异质性以及不存在明确的基因型/表型间相关性。
尽管受累个体通常在儿童期早期便出现疾病，但一些个体的疾病程度更轻，在青春期或成年早期出现。与NPHS2突变有关的FSGS的治疗相关问题将单独讨论。(参见“局灶节段性肾小球硬化的流行病学、分类和发病机制”，关于‘NPHS2基因’一节和“儿童激素耐药型特发性肾病综合征”，关于‘NPHS2基因突变’一节)
弥漫性系膜硬化—弥漫性系膜硬化是伴肾小球损伤及快速进展至ESRD的婴儿性肾病综合征的另一个遗传原因。Denys-Drash综合征中观察到相同的肾小球病变，该综合征以肾病、男性假两性畸形和Wilms瘤的联合为特征。
弥漫性系膜硬化仅见于婴儿期，似乎在一些家族中作为常染色体隐性性状遗传。尚未识别到缺陷基因。
病理学—疾病早期阶段的肾小球病变以系膜基质纤维增加而不伴系膜细胞增殖为特征。毛细血管壁被覆肥大的足细胞(图片2)。充分成熟的病变由增厚的肾小球基底膜和过度增大的系膜区构成，从而导致毛细血管腔缩小。系膜硬化最终使肾小球毛细血管丛在扩张的尿囊腔内收缩为一个硬化团块(图片3)。皮髓质通常呈梯度样受累，最深部位的肾小球较少受累。肾小管严重受损，尤其是皮质较深部位，此处的肾小管显著扩张且常有透明管型。
电镜显示肥大的系膜细胞被大量系膜基质所包绕，这些系膜基质常含有胶原原纤维。足细胞肥大，包含许多空泡。也存在足突不规则融合，伴局灶性上皮细胞脱离肾小球基底膜。
免疫荧光检查显示IgM、C3和C1q沉积于受累最轻的肾小球的系膜区，而IgM和C3沿硬化肾小球的周边沉积。这些免疫沉积物可能是非特异性的，发生于既往受损区域。
Denys-Drash综合征中可观察到相同的肾小球病变。因此，所有弥漫性系膜硬化患者均应筛查Denys-Drash综合征。该筛查包括对女性表型进行核型分析以寻找46XY基因型的男性假两性畸形，以及对所有患者进行超声检查以寻找Wilms瘤和性腺发育异常。一些研究者也建议应评估Wilms瘤易感基因WT1有无突变，以帮助识别有患Wilms瘤风险的个体。例如，在10例表现为孤立性弥漫性系膜硬化的患者中，有4例存在WT1基因突变。(参见下文‘弥漫性系膜硬化与Drash综合征’)
发病机制—PLCE1基因(编码磷脂酶Cε)的异常似乎可引起孤立性弥漫性系膜硬化。一项纳入12例来自6个患病家庭的儿童的研究发现，8例儿童有PLCE1基因的纯合截短突变。相比之下，2例同胞中发现的错义突变仅与局灶节段性改变相关。
磷脂酶Cε是磷脂酶家族的成员，可催化多磷酸肌醇脂水解，从而导致第二信使(如，肌醇-1,4,5-三磷酸)生成，这些第二信使参与了细胞的生长和分化。研究者在一个PLCE1敲除的斑马鱼模型中发现了肾小球滤过屏障破坏和水肿，这支持了PLCE1在肾小球发育中具有致病作用。
尚不清楚PLCE1基因缺陷是如何导致肾小球肾病综合征的改变。一个可能的解释是磷脂酶Cε与GTP酶活化蛋白相互作用，而后者已知可与裂孔隔膜蛋白质nephrin相互作用。这种正常相互作用的紊乱会产生下游效应，包括后续GTP酶活化蛋白与nephrin的相互作用。
临床和实验室特征—与CNF不同，弥漫性系膜硬化儿童在出生时是正常的，有正常出生体重且胎盘不增大。肾病综合征可能在出生时即存在，或者甚至在宫内时因发现母体血浆AFP水平升高或发现胎儿肾脏增大且呈强回声而怀疑有肾病综合征。然而，更常见的情况是出生后出现蛋白尿而尿沉渣无明显异常，并在出生后第1年或2年内进行性增加。孤立性患者中已被报道的多种类型的肾外表现包括：眼球震颤、白内障、智力障碍(精神发育迟滞)、小头畸形、重度近视及肌营养不良。(参见“儿童白内障”)
所有的患儿均进展为ESRD，常伴有高血压。这通常发生在3岁前，发现肾脏症状后的数月内。
治疗—据报道，弥漫性系膜硬化对糖皮质激素和免疫抑制剂抵抗。然而，在先前提到的报道中，8例因PLCE1基因突变导致弥漫性系膜硬化的儿童中有2例对免疫抑制治疗有临床反应。1例儿童因使用类固醇而获得缓解，另1例患者在初始类固醇治疗失败后经环孢素治疗有效。这两例是首次报告的遗传缺陷性CNS患者获得成功缓解的病例。
蛋白尿的严重程度通常不如CNF中的蛋白尿严重，通常不需要特定的补充疗法。
治疗为支持性的，包括维持水和电解质平衡及充足的营养、预防和治疗感染性并发症，以及治疗肾衰竭。由于有理论上发生Wilms瘤的风险，所以移植时可考虑双侧肾切除。这个问题仍有待解决，尽管一些研究者没有在14例肾衰竭儿童的肾脏中发现Wilms瘤。移植肾中不发生复发性疾病。
1例弥漫性系膜硬化儿童使用了血管紧张素转换酶抑制剂联合吲哚美辛的治疗。该儿童获得了持续的临床疗效、正常的生长模式，并且未发生不良反应。
弥漫性系膜硬化与Drash综合征—Denys和Drash首次描述了进展性肾病、男性假两性畸形和Wilms瘤的三联征。所有患者均为有严重蛋白尿的婴儿，并快速进展为肾衰竭。该综合征的不完全形式已有描述，该肾小球病被确定为弥漫性系膜硬化。
流行病学和遗传学—已报道了一些Denys-Drash综合征病例。尽管有发生于2个家族的Denys-Drash综合征的报道，但该综合征通常呈散发。但组成性突变(constitutionalmutation)可发生于Wilms瘤的易感基因中(即WT1基因)。
Wilms瘤是一种肾胚胎瘤，被认为是由继发于一个或多个抑癌基因的丢失的异常间充质干细胞分化所致。WT1基因定位于染色体11p13；它似乎编码一种可能是转录因子的锌指蛋白。WT1也表达于性腺，这提示Denys-Drash综合征中的生殖器异常可能是WT1基因自身突变的多效性作用的结果。该假设首次在一项报道中得到证实，该报道在一些Denys-Drash综合征患者中检测到WT1基因内的组成性杂合突变。
随后，在大多数该综合征患者中均发现有WT1突变。大多数异常为错义改变，可发生于编码锌指3(有被认为与共有DNA序列相互作用的精氨酸残基的突变热点)的外显子9或发生于编码锌指2的外显子8。
临床表现—弥漫性系膜硬化是Denys-Drash综合征的一个固有特征。该综合征的完全形式还具有三联征中的其他两个组分，但该综合征的不完全形式则仅联合了三联征中的其他两个组分中的一个。
肾病的临床病程与上述孤立性弥漫性系膜硬化的肾病临床病程并无不同。然而，Wilms瘤可能是该综合征的首发临床表现。因此，对于所有被发现存在弥漫性系膜硬化的患者，均应进行仔细的肾脏超声检查以寻找肾母细胞瘤。该肿瘤可以是单侧的或双侧的，并且在少数病例中与肾母细胞瘤病结节有关。
所有46XY的患者中均可观察到以外生殖器性别不清或伴睾丸发育不全或条索状性腺的女性表型为特征的男性假两性畸形。相比之下，如果能够获得相关信息的话，所有46XX的儿童似乎均具有正常女性表型，有正常的卵巢。发现正常男性表型似乎可排除Denys-Drash综合征的诊断。(参见“外生殖器性别不清婴儿的评估”)
特发性肾病综合征—特发性肾病很少在出生时发生，更常出现于出生后第1年。年龄较大儿童中所见的特发性肾病综合征的所有形态学变异均可在这个时期出现，这些包括微小病变肾病、弥漫性系膜增生和局灶节段性肾小球硬化症。
这些疾病的确诊可能具有重要的临床意义，因为采用类固醇治疗可能有效并获得有利的病程。然而，大多数受累婴儿对治疗抵抗，许多进展为ESRD。
在一些病例中，尤其是家族性疾病患者中，已检测到NPHS2突变。NPHS2编码一种整合膜蛋白podocin，该蛋白质被发现仅表达于肾小球足细胞。在几项病例系列研究中，CNS的婴儿中也检测到NPHS2突变。
此外，一些个体同时具有NPHS1和NPHS2突变，从而导致三等位基因异常(1个基因的纯合突变加另1个基因的杂合突变)。
与婴儿性肾病综合征有关的其他遗传缺陷包括α-actinin-4基因突变和染色体2p位点上的突变。后者似乎是导致一些类固醇敏感性特发性肾病的原因，该病以常染色体隐性方式遗传。然而，一些受累家庭并未显示与该位点相关，提示存在其他的遗传异质性。
这些发现证实了先天性和婴儿性肾病综合征的遗传异质性以及不存在特定的基因型/表型关联。
其他因素—一些其他疾病是先天性或婴儿性肾病综合征的不常见病因。
Pierson综合征—Pierson综合征(也称为小瞳孔-先天性肾病综合征，MIM#)是一种常染色体隐性综合征。特征性发现包括组织学病变为弥漫性系膜硬化的CNS和眼部异常(小瞳孔、伴白内障的晶状体异常、视网膜异常)。这种常染色隐性疾病归因于编码层粘连蛋白β2的LAMB2基因突变。层粘连蛋白β2在肾小球基底膜大量表达，它在此处对锚定和足细胞足突形成过程中发挥了作用。LAMB2敲除小鼠表现出伴视网膜和神经肌肉接头异常的CNS。在无眼部异常或眼部异常不太严重的CNS患者中也已检测到LAMB2突变。
Galloway-Mowat综合征—Galloway-Mowat综合征的特征为小头畸形、精神发育迟滞、食管裂孔疝和肾病综合征。该综合征似乎以常染色体隐性性状遗传。肾病综合征出现较早，平均发病年龄为3个月，通常较严重并对类固醇治疗抵抗。肾活检显示有微小病变或局灶节段性肾小球硬化，潜在遗传缺陷尚不清楚。
感染性病因
●先天性梅毒?先天性梅毒可引起膜性肾病。组织学检查通常显示为膜性肾病和系膜增生的混合形式。青霉素治疗可缓解梅毒和肾脏异常。
●先天性弓形虫病?肾病综合征可能是由先天性弓形虫病诱导的。蛋白尿可见于出生时或可能发生于出生后最初3个月内，并伴有眼部或神经症状。组织学检查通常显示系膜增生伴或不伴局灶节段性肾小球硬化。治疗弓形虫病或类固醇治疗通常可缓解蛋白尿。
●其他微生物?有据报道显示，先天性或婴儿性肾病综合征与巨细胞病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒有关。
其他原因
●指甲-髌骨综合征。(参见“甲-髌骨综合征”)
●汞暴露。
●在母亲具有膜金属肽链内切酶基因[编码足细胞蛋白中性内肽酶(neutralendopeptidase,NEP)]突变的婴儿中，已有于产前被诊断为膜性肾病所致的新生儿肾病综合征。妊娠期间，胎儿NEP蛋白的存在可诱发母体同种异体免疫反应。抗NEP胎儿蛋白的母源抗体可致胎儿足细胞损伤，进而导致慢性肾衰竭。母体对胎儿NEP表达的IgG应答决定了新生儿疾病的严重程度。
已在线粒体细胞病、Ⅰ型碳水化合物缺乏性糖蛋白综合征及Herlitz交界型大疱性表皮松解症
的病例报道中观察到了CNS。
诊断—因为大多数先天性和婴儿性肾病综合征病例由基因突变所致，并对免疫抑制治疗无反应，所以应在开始治疗前进行基因筛查。此外，肾外表现有助于诊断。例如，受累男婴的生殖器异常提示WT1突变以及Denys-Drash综合征的诊断。
总结—出生时即存在或出生后最初3个月内出现的肾病综合征被定义为先天性肾病综合征(CNS)。较晚(即，发生于3个月到1岁之间)发生肾病综合征称为婴儿性肾病综合征。大多数先天性或婴儿性肾病综合征儿童具有肾脏病的遗传学基础，结局较差。
大多数先天性和婴儿性肾病综合征病例由下列基因的基因突变引起：
●NPHS1编码nephrin(该蛋白是足细胞裂孔隔膜的一个关键组分)，NPHS1基因突变是导致芬兰型先天性肾病综合征(CNF)的原因。(参见上文‘芬兰型先天性肾病综合征’)
●NPHS2编码podocin蛋白(它是一种在裂孔隔膜与nephrin相互作用的蛋白质)，NPHS2基因突变是导致家族性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的原因。(参见上文‘先天性肾病综合征和NPHS2突变’)
●WT1编码转录抑癌因子(一种参与肾脏和性腺发育的蛋白质)，WT1突变导致Denys-Drash综合征。(参见上文‘弥漫性系膜硬化与Drash综合征’)
●LAMB2编码层粘连蛋白β2(肾小球基底膜的一个成分)，LAMB2突变导致Pierson综合征。(参见上文‘Pierson综合征’)
●PLCE1基因编码磷脂酶Cε，该基因突变导致早发孤立性弥漫性系膜硬化。(参见上文‘弥漫性系膜硬化’)
先天性或婴儿性肾病综合征的其他病因包括：继发性病因如感染(如，梅毒或弓形虫病)(表1)、毒素(如，汞暴露)，以及遗传性疾病。(参见上文‘感染性病因’和‘其他原因’)
因为大多数先天性和婴儿性肾病综合征病例由基因突变所致，并对免疫抑制治疗无反应，所以我们建议开始这类治疗前应进行基因筛查(Grade2C)。
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