结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗研究进展
Progressinthetreatmentofconnectivetissuediseaserelated
interstitiallungdisease
赵娜1，陈立辉1，张玉柱2，夏光涛1*
(1.医院风湿免疫科，济南；2.医院麻醉科，淄博)
摘要：结缔组织病(CTD)患者合并间质性肺疾病(ILD)是导致患者死亡的重要原因之一，也是目前临床诊治CTD-ILD的难点之一。系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)是常见的CTD-ILD，发生率较高。本文简要概述CTD-ILD的临床特征、诊断和治疗，以及抗纤维化药物治疗SSc-ILD的临床研究。
关键词：结缔组织病(CTD)；间质性肺疾病(ILD)；系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)；吡非尼酮
以下内容为节选
结缔组织病(CTD)是临床常见的涉及多脏器、多系统的自身免疫性疾病，病变常累及呼吸系统，CTD相关性间质性肺疾病(ILD)即CTD-ILD较多见，肺部受累的原因可能与免疫反应触发炎症过程，肺毛细血管内皮的损伤，生长因子和细胞因子的调节等因素相关。系统性硬化症(SSc)是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性CTD，与其他CTD相比，SSc患者发生ILD的比例较高，且发病隐匿，临床无特异性，早期诊断困难。目前对于CTD-ILD的认识日趋深入，本文综述其临床特征、诊断和治疗，并简要概述系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)的临床研究。
1结缔组织病相关间质性肺疾病患者的临床特征
ILD是CTD常见合并症，更是导致患者预后不良的重要原因之一。研究显示，CTD-ILD的发生率约为12.4%～34%[1]。年，欧洲呼吸学会(ERS)/美国胸科学会(ATS)成立CTD-ILD特别工作组，提出特发性间质性肺炎(IIP)伴自身免疫特征的表现可称为自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)。一项研医院近十三年收治入院的CTD-ILD患者临床特征，结果显示，例ILD患者中，67%(例)为CTD-ILD，11.2%(例)为IPAF，并将有完整临床数据的例CTDILD患者和例IPAF患者进行对比分析，结果显示，各组患者高分辨率CT(HR-CT)表现无明显差异，与IPAF患者相比，CTD-ILD患者的局部磨玻璃样影、胸膜下曲线影、局部胸膜增厚现象较常见，而IPAF患者蜂窝样改变显著多于CTD-ILD患者；肺功能随访发现，用力肺活量(FVC)、一秒钟用力呼气容积(FEV1)、血氧分压(PaO2)以及一氧化碳弥散量(DLCO)下降≥10%的患者比例，IPAF组显著高于CTD-ILD组[2]。
2结缔组织病相关间质性肺疾病的临床诊断和治疗
CTD-ILD是一类疾病，涵盖多个病理/影像类型，涉及多个系统性CTD。随着风湿科、呼吸科对ILD的进一步认识，以及HR-CT的广泛使用，目前临床CTD-ILD病例日趋增多。CTD相关肺部病变的发生部位包括呼吸道、间质、肺泡、血管、胸膜和膈肌等，不同弥漫性实质性肺疾病的组织病理变化均表现不同。其中SSc或类风湿关节炎相关性ILD(RAILD)等病理表现虽不同，但并不影响治疗方案的选择，因此不建议肺活检以明确诊断。ILD自身抗体与肺部受累存在以下几种情况[4]：CTD-ILD可表现为特异性CTD症状、出现ILD临床表现和自身免疫抗体阳性；未分化CTD可表现为非特异性CTD症状、出现ILD临床表现和自身免疫抗体阳性且均超过12个月；而未分类的ILD可表现为有CTD临床特征和ILD表现，但自身免疫抗体为阴性。
3抗纤维化药物在系统性硬化症相关间质性肺疾病的临床应用
SSc-ILD肺部症状隐匿，病变多进行性加重，最常见的病理类型是NSIP和UIP，SSc-ILD为SSc的主要致死因素，有效治疗SSc-ILD显得最为重要，尤其是早期诊断和治疗是关键。免疫抑制剂是SSc-ILD常用的治疗药物，但疗效不甚理想，仍需更好的治疗药物。Silver等[11]系统综述相关临床研究显示，抗纤维化药物可有效治疗SSc-ILD。年，吡啡尼酮和尼达尼布获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗IPF。IPF是一种慢性的、渐进的、致纤维化的间质性肺炎，预后差，确诊后患者平均生存期只有2.5～4年[12-13]。吡非尼酮是一种口服的抗纤维化药物，在已有的大样本临床研究中证实可减缓FVC的下降，并提高患者的生存率[14]。临床使用吡啡尼酮治疗SSc-ILD，患者具有很好的耐受性，与免疫抑制剂吗替麦考酚酯联合治疗亦有很好的耐受性，患者接受吡非尼酮治疗后，肺功能和硬皮病健康评估问卷(SHAQ)评分均有显著变化[15]。国内学者陈钰清等[16]研究发现，吡非尼酮能够延缓轻中度肺纤维化患者病情进展，大多数患者对吡非尼酮耐受良好，仅见轻度胃肠道、皮肤相关不良反应。
4结语
CTD-ILD是CTD中最严重的并发症之一，具有较高的致残率和致死率。不同的CTD尽管都具有共同的自身免疫功能紊乱背景，但相关性肺病却有不同的临床症状和影像学表现。SSc发病机制复杂，针对SSc-ILD的治疗有必要联用多个药物影响疾病的不同途径。CTD-ILD的治疗涉及多个学科，在基础或临床研究方面尚需进一步的研究。
作者简介：赵娜，主治医师，研究方向为自身免疫性疾病的诊治。
通信作者：夏光涛，副主任医师，研究方向为自身免疫性疾病的诊治。
基金项目：山东省自然科学基金项目(编号：ZRHM)。
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